CNS爆火：一天内两笔超20亿美元交易！
当地时间5月13日，CNS领域发生了两起超20亿美元的重磅交易。
其一，武田宣布与AC Immune就针对Aβ的疫苗产品ACI-24.060，达成了一项高达22亿美元的全球独家选择权和许可协议。根据协议条款，AC Immune将获得1亿美元的预付款，如果所有相关里程碑在协议期间实现，则有资格获得高达约21亿美元的额外潜在开发、商业和销售里程碑付款。产品商业化后，AC Immune将有权获得全球净销售额的两位数的分级特许权使用费。
其二，艾伯维和Gilgamesh宣布达成一项超20亿美元的合作和许可选择协议，以开发下一代精神疾病疗法。根据协议条款，艾伯维和Gilgamesh将共同研究和开发下一代精神疾病疗法组合。行使选择权时，艾伯维将领导开发和商业化活动。Gilgamesh将从艾伯维获得6500万美元的预付款，并有资格获得高达19.5亿美元的期权费和里程碑付款，以及净销售额从中个位数到低双位数的分级特许权使用费。
基础研究已到达临界点，
千亿赛道随时爆发
在21世纪，美国国立卫生研究院（NIH）已投入80多亿美元进行神经学研究，是20世纪90年代的近10倍，AD成为NIH历史上继肿瘤和艾滋病后，第三个美国单独重点支持的疾病领域。
巨大的投入对应尚未解决的巨大患者需求。据WHO预测，20年内，CNS疾病将成为第二致死源。另据美国国立卫生院发布数据显示，美国抑郁症和重度精神疾病发生率分别达到7%和4%的较严重水平，整体上仍然处于发病率不断提高和发病年轻化的趋势中。阿尔茨海默病（AD）的发病人数也不断上升，据估计全世界有5000万人患有AD和其他形式的痴呆症。预计这一数字到2030年将增至8200万，到2050年将增至1亿多人。
在中国，有六分之一的人口罹患神经系统相关疾病。人口老龄化让神经退行性疾病连年高发，据悉，中国有帕金森患者超250万，阿尔兹海默症患者近1000万。但面对精神分裂、成瘾症、抑郁症和AD等CNS疾病，现有治疗方式有效性不足50%，存在巨大的临床需求和市场前景。
根据弗若斯特沙利文统计，2019年全球CNS药物市场规模为1245亿美元，为第四大药物市场。未来15年，全球CNS药物市场预计保持稳定增长，2034年达到1721亿美元。2019年中国CNS药物市场规模为296亿美元。未来15年，中国CNS药物预计实现快速增长，2034年达到571亿美元。按2019年我国药品销售收入计，中枢神经系统疾病治疗领域市场份额占当年医药市场份额的12.5%。
虽然人类对大脑的科学研究已经有几百年历史，但是受科学技术的制约，直到近20年才取得了一定突破。尽管如此，大脑有数十亿到百亿的神经元，神经元与神经元之间通过相互作用形成神经网络介导信号传导，我们对人类大脑的认知程度还不及大脑全部结构和功能的10%。
鉴于中枢神经系统的复杂性和药物的研发难度，许多中枢神经系统疾病都有着远远未被满足的临床用药需求，如脑卒中、药物成瘾、重度抑郁、精神分裂症、阿尔茨海默病等，它们的巨大市场是显而易见的。随着高精尖仪器的不断更新换代，目前业界已经有能力研究单个的神经元和突触，基础研究已达到了突破的临界值。
所以，预计未来5—10年，中枢神经领域将有更多的疾病能够得到有效的药物治疗。产业内，一旦谁率先找到突破点，就会获得领域内里程碑式的突破，也将迅速占领细分疾病的蓝海。
一天两起超20亿美元交易，
去年两笔超80亿美元收购
各大药企和MNC对蓝海市场的嗅觉向来灵敏。近年来，GSK、艾伯维、武田、诺华、罗氏、住友、默沙东等多家MNC和跨国药企相继高调布局CNS领域。文首所介绍的两起合作也属于该细分赛道。
根据武田发布公告显示，ACI-24.060是一种抗Aβ活性免疫疗法候选物，旨在激发针对Aβ寡聚体和焦谷氨酸Aβ的多克隆抗体反应。多年来，AD药物的开发主要围绕两个靶点展开：Aβ蛋白和Tau蛋白。ACI-24.060通过诱导斑块清除和有效抑制大脑中斑块形成，具有延缓或减缓阿尔茨海默病进展的潜力。
目前，ACI-24.060 正在进行 ABATE 随机、双盲、安慰剂对照 1b/2 期试验，以评估研究性免疫疗法在前驱阿尔茨海默病患者和唐氏综合征成人患者中的安全性、耐受性、免疫原性和药效学效果。AC Immune预计在2024年第二季度公布ABATE试验2期部分结果，并在2024年第四季度公布患者治疗12个月后的Aβ PET成像数据。此外，AC Immune也预计在2024年下半年公布ACI-24.060在唐氏综合征患者队列的初步安全性和免疫原性数据。
艾伯维发布公告则显示，其合作将利用AbbVie在精神病学方面的专业知识和Gilgamesh的创新研究平台来发现新的神经母细胞原，从而共同研究和开发下一代精神障碍治疗药物组合。公告还显示，经典的迷幻化合物为解决心理健康障碍提供了新的机制，一些化合物在其他治疗无效的情况下表现出了良好的临床疗效。然而，这些第一代化合物可能会引起严重的精神活性副作用，如幻觉。
Gilgamesh的神经生长因子是针对能带来显著临床疗效的机制而设计的，将最大限度减少第一代迷幻化合物的副作用。这些新化合物对治疗包括情绪和焦虑障碍在内的各种精神疾病有很大的前景。
事实上，这是艾伯维近半年时间内第二次“豪掷”CNS赛道。
2023年12月，艾伯维曾以87亿美元收购Cerevel及其神经科学产品管线，加强前者在神经科学领域的布局。Cerevel的管线由多项临床阶段和临床前候选药物组成，这些药物被开发用以治疗精神分裂症、帕金森病（PD）和情绪障碍等疾病，其核心管线为具有治疗精神分裂症阴性症状和改善认知功能的M4候选药物Emraclindine。
同月，BMS以每股53.35%的溢价收购Karuna，总交易额约140亿美元，获得后者旗下的精神分裂症药物KarXT。有机构预测KarXT潜在销售峰值高达60亿美元。
此外，一款名为Fasedienol（PH94B）的社恐药也在2023年“火出了圈”。原因是研发该产品的公司Vistagen宣称，Fasedienol鼻喷雾剂治疗社交焦虑障碍的3期PALISADE-2临床研究取得积极顶线结果。此次公布的数据是15年来美国SAD研究疗法的“首个积极的III期研究”，该公司股价更是因此在去年8月连日暴涨。
多家药企不约而同地在同一个领域发力，核心原因在于业绩受困。专利到期与新兴产品不断涌现，让曾经的核心产品增长失速，各家企业都希望在自身传统优势领域之外有所突破。艾伯维CEO就曾在投资者会议上表示，收购Cerevel主要面向未来考虑，收购带来的绩效更多关乎下一个十年。
解决CNS产业化痛点，
至少需要做到三点
尽管赛道火热，但产业内目前却没有迎来“爆款单品”，更多的新闻则是各大企业在CNS赛道“折戟沉沙”，AD一度成为新药研发的“黑洞”。
目前，CNS药物的开发仍然具有挑战性，成本高、临床使用途径长且失败率高。具体而言，CNS药物开发面临着难以开发疾病的临床前模型、需要药物穿过血脑屏障（BBB）、对相关病理生理学的理解有限、难以评估靶标参与、临床表型的异质性、对神经生物学表型异质性的理解有限、缺乏临床量表的敏感性等各种挑战。
针对生理屏障，尤其是BBB和血脑脊液屏障问题，实现穿过血脑屏障的充分递送是开发CNS药物的关键挑战。随着业界对BBB结构及机制的不断深入研究以及以材料科学和纳米技术为代表的递送技术的快速发展，各种BBB调控和交叉策略被开发出来，并制备了具有独特理化性质和多功能基序的工程递送系统，以通过不同的BBB交叉途径增强药物递送。
另一方面，AD等CNS领域细分疾病的药物开发，多年来都围绕未被验证的“β淀粉样蛋白假说”所开展。但药物在未成功商业化之前，因为未得到市场的有效验证，都可以被称为“假说”。是假说就需要被多方验证，通常一个假说被验证失败，大家就会基于产生的新数据，产生另外一个假说继续验证。 面对部分CNS疾病机制不明的情况，业内人员应该从更高、不同的角度来看，是否可以通过多机制多通路的方式，去综合地解决难题。
此外，为了对抗CNS药物的高研发风险和低研发进度。部分企业也会选择在成熟靶点上进行创新突破，或通过老药新用的方式，以加速研发进度和降低管线研发风险。
CNS，这个脑科学领域皇冠上的明珠，这片人类探寻自然的最后疆域，正随着人们数年来在基础研究和产业转化领域的不断积累，来到了爆发的前夕。期待在拨开诸多产业化迷雾之后，全球数亿患者将迎来治愈的曙光。
*封面来源：pexels
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